Un gruppo di ricerca guidato da Juan Burrone del King’s College London e da Pietro Fratta dell’University College London e del Francis Crick Institute ha ripristinato in laboratorio la comunicazione tra neuroni compromessa nella sclerosi laterale amiotrofica (SLA). Il risultato, pubblicato su Nature, si ottiene correggendo un singolo errore genetico nella produzione della proteina UNC13A, indispensabile perché le cellule nervose si scambino segnali.

Lo strumento usato è un oligonucleotide antisenso, una breve sequenza sintetica di materiale genetico. Gli esperimenti di efficacia sono stati condotti su neuroni umani derivati da cellule staminali e coltivati in vitro. Allo studio hanno partecipato anche il Leibniz-FMP e Trace Neuroscience, l’azienda biotech che sta già sperimentando sull’uomo un farmaco basato su un meccanismo analogo.

SLA e TDP-43, il «correttore di bozze» che si inceppa nel 97% dei casi

Il punto di partenza è una proteina chiamata TDP-43. In condizioni normali lavora nel nucleo della cellula e controlla la maturazione dell’Rna, il messaggio che porta le istruzioni dal Dna alla fabbrica delle proteine. Il processo si chiama splicing: l’Rna viene tagliato e ricucito, e TDP-43 verifica che i pezzi giusti finiscano al posto giusto.

Secondo gli autori, nel 97% dei casi di SLA questa proteina smette di svolgere il suo compito. Ne derivano centinaia di messaggi genetici difettosi. Per le due forme genetiche rare della malattia, che valgono meno del 3% dei casi, esistono trattamenti approvati o sperimentali. Per tutti gli altri pazienti, secondo i materiali diffusi dai ricercatori, oggi mancano terapie in grado di modificare in modo significativo il decorso. Il rischio di sviluppare una malattia del motoneurone nel corso della vita è stimato in una persona su 300.

UNC13A, la proteina della sinapsi e l’esone «nascosto»

Fra i messaggi alterati, i ricercatori si sono concentrati su quello di UNC13A. La proteina serve al rilascio delle vescicole sinaptiche, il meccanismo con cui un neurone libera i neurotrasmettitori verso la cellula vicina. Quando TDP-43 viene meno, nell’Rna di UNC13A entra un frammento anomalo, un cosiddetto esone criptico, e la proteina funzionante si riduce.

Il gene era già noto. Le sue varianti comuni figurano tra i fattori di rischio genetico più forti per la malattia. Come riporta Inside Precision Medicine, nei pazienti con due copie di alcune varianti a rischio la sopravvivenza mediana risulta più breve di un periodo compreso fra 5 e 12 mesi.

Nei neuroni corticali e nei motoneuroni spinali coltivati, la perdita di TDP-43 ha prodotto un quadro preciso: cellule ancora integre nella struttura, ma con una forte riduzione della trasmissione sinaptica, sia spontanea sia stimolata, e un’attività di rete scoordinata. Gli autori lo descrivono come «uno stato predegenerativo», in cui i neuroni sopravvivono ma faticano a comunicare.

Oligonucleotidi antisenso, come funziona il farmaco sperimentale contro la SLA

Il lavoro si è svolto in due tempi. Prima i ricercatori hanno usato l’editing genetico CRISPR-Cas9 per eliminare l’esone criptico, verificando che la trasmissione dei segnali tornava. Poi hanno progettato oligonucleotidi antisenso capaci di legarsi all’Rna di UNC13A e di correggerne la maturazione.

Il trattamento ha riportato la produzione della proteina, il rilascio delle vescicole e l’attività coordinata della rete neuronale. Un dato tecnico pesa più degli altri: per recuperare la trasmissione è bastato riportare UNC13A a circa il 30% dei livelli normali.

«Siamo rimasti sorpresi nel constatare che il ripristino di un singolo evento genetico, tra i centinaia alterati, fosse sufficiente a consentire ai neuroni di comunicare nuovamente tra loro», ha dichiarato Burrone. Fratta ha aggiunto che «UNC13A rappresenta il principale responsabile dei difetti di rilascio sinaptico causati dalla disfunzione di TDP-43».

SLA, i limiti dello studio: provetta, topi umanizzati e sinapsi perdute

I confini del risultato sono indicati dagli stessi dati. Gli oligonucleotidi hanno corretto lo splicing anche in un modello di topo «umanizzato», ma il recupero della funzione è stato dimostrato soltanto nei neuroni umani in coltura, e non in animali vivi.

La correzione, inoltre, ha lasciato intatte altre anomalie legate alla perdita di TDP-43, a cominciare dalla ridotta densità delle sinapsi. Come sottolinea Inside Precision Medicine, gli esperimenti forniscono una prova di meccanismo e lasciano aperta la domanda clinica: se correggere UNC13A rallenti la malattia, preservi la forza muscolare o allunghi la sopravvivenza.

Un neurone in una piastra di laboratorio vive fuori dal sistema nervoso, senza muscoli da comandare, senza il contesto infiammatorio e senza i tempi lunghi della malattia reale. Il passaggio dalla coltura cellulare al paziente è il tratto in cui molte strategie promettenti sulla carta si sono fermate.

TRCN-1023, il farmaco di Trace Neuroscience già in sperimentazione

Sul fronte clinico c’è un elemento concreto. Trace Neuroscience sta sviluppando TRCN-1023, un oligonucleotide antisenso che agisce su UNC13A con un meccanismo simile a quello descritto su Nature, ma che è una molecola distinta da quelle testate nello studio. Il farmaco è entrato nello studio di fase I/II «FUNCTION ALS», con siti nel Regno Unito, in Europa e in Cina. I primi partecipanti britannici hanno ricevuto la dose il mese scorso. Tra i centri coinvolti figura anche la UCL.

Le sperimentazioni di fase I/II servono soprattutto a valutare sicurezza, tollerabilità e dosaggio, con una prima lettura di eventuali segnali di efficacia. «La cosa entusiasmante è che questi farmaci sono già entrati nella fase di sperimentazione clinica», ha detto Fratta.

Il quadro degli attori è intrecciato: l’azienda che sponsorizza il trial è fra gli enti firmatari dello studio, e l’università di Fratta è uno dei centri di sperimentazione. È una configurazione frequente nella ricerca traslazionale, utile da tenere presente nel leggere le prospettive indicate.

Come la stampa estera racconta lo studio sulla SLA

Nella stampa scientifica anglosassone il lavoro è presentato come evidenza di meccanismo. Medical Xpress, nel suo riepilogo, osserva che il beneficio clinico resta non dimostrato, e Inside Precision Medicine dedica ampio spazio ai limiti sperimentali. In Italia AGI ha parlato di una possibile «svolta terapeutica» per la quasi totalità dei pazienti, mentre Il Fatto Quotidiano ha insistito sulla distanza fra il recupero in laboratorio e l’efficacia nelle persone.

Il prossimo passaggio indicato dagli autori, secondo AGI, è l’analisi dei dati della sperimentazione sull’uomo dell’oligonucleotide progettato sulla base di questi risultati.